El hombre que está envejeciendo demasiado rápido

Por Erika Hayasaki

21 de mayo de 2019

Nobuaki Nagashima tiene el síndrome de Werner, que hace que su cuerpo envejezca a una velocidad súper. Esta condición nos enseña más acerca de lo que controla nuestros genes y podría ayudarnos a encontrar una manera de retardar el envejecimiento, o detenerlo por completo.

Nobuaki Nagashima tenía unos 20 años cuando comenzó a sentir que su cuerpo se estaba rompiendo. Tenía su base en Hokkaido, la prefectura más septentrional de Japón, donde durante 12 años había sido miembro del ejército, practicando vigorosamente entrenamientos en la nieve. Sucedió poco a poco: cataratas a la edad de 25 años, dolores en las caderas a los 28 años, problemas en la piel de las piernas a los 30 años.

A los 33 años, le diagnosticaron el síndrome de Werner, una enfermedad que hace que el cuerpo envejezca demasiado rápido. Entre otras cosas, se muestra como arrugas, pérdida de peso, cabello canoso y calvicie. También se sabe que causa endurecimiento de las arterias, insuficiencia cardíaca, diabetes y cáncer.

Me encuentro con Nagashima bajo la luz blanca de una habitación del Hospital Universitario de Chiba, a unos 40 kilómetros al oeste de Tokio. Una gorra de vendedor de periódicos gris cubre su cabeza sin pelo con manchas de hígado. Sus cejas se adelgazan a unas cuantas volutas. Los lentes de montura negra lo ayudan con su falta de visión, sus articulaciones de la cadera, reemplazadas por otras artificiales después de la artritis, dolor cuando se para caminar lentamente a través de la habitación. Estas dolencias que podría esperar ver en un hombre de 80 años. Pero Nagashima solo tiene 43.

Me dice que ha estado dentro y fuera del hospital desde su diagnóstico. Que su salud deteriorada lo obligó a abandonar el ejército. Nagashima ha tenido cinco o seis cirugías, desde los dedos de los pies hasta las caderas y los ojos, para tratar enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Ha perdido 15 kilogramos desde que fue diagnosticado por primera vez. Necesita un bastón para caminar una distancia de unos pocos metros, y tiene un trabajo temporal en el Ayuntamiento, va a la oficina cuando su cuerpo lo permite, pero trabaja desde su casa cuando no lo hace.

Recuerda conducir a casa después de su diagnóstico, llorando para sí mismo. Cuando le dijo a sus padres, su madre se disculpó por no haber dado a luz a una persona más fuerte. Pero su padre le dijo que si podía soportar esta enfermedad, era realmente fuerte, y tal vez los científicos aprenderían de él, obteniendo el conocimiento que podría ayudar a otros.

Además de los cromosomas sexuales X e Y, heredamos dos copias de cada gen en nuestros cuerpos, uno de nuestra madre y otro de nuestro padre. El síndrome de Werner es lo que se llama un trastorno autosómico recesivo, lo que significa que solo se muestra cuando una persona hereda una versión mutada de un gen llamado WRN de ambos padres.

Los padres de Nagashima están envejeciendo normalmente. Cada uno tiene una copia funcional de WRN, por lo que sus cuerpos no muestran ningún síntoma de la enfermedad. Pero tuvo la desgracia de haber recibido dos copias mutadas de WRN. Sus abuelos siguen vivos y, como uno podría esperar, para una pareja de unos 90 años, y la familia no tiene conocimiento de ningún otro caso de Werner en su historia familiar.

WRN fue descubierto solo en 1996, y desde entonces ha habido pocos ejemplos de Werner. A partir de 2008, solo hubo 1,487 casos documentados en todo el mundo, de los cuales 1,128 estaban en Japón.

Para que no parezca una condición únicamente japonesa, George Martin, codirector del Registro Internacional del Síndrome de Werner en la Universidad de Washington, cree que la cantidad de casos reales en todo el mundo es siete veces mayor que la registrada hoy. Él dice que la mayoría de los casos en todo el mundo no llamarán la atención de ningún médico o registro.

El enorme desequilibrio en los casos japoneses lo atribuye a dos factores. Primero, las montañas e islas del paisaje japonés y el efecto de aislamiento que tuvo la población a lo largo de la historia: las personas en regiones más aisladas en el pasado tenían más probabilidades de terminar teniendo hijos con alguien más similar a ellos genéticamente. Un efecto similar se observa en la isla italiana de Cerdeña, que también tiene un grupo de casos de Werner. En segundo lugar, la naturaleza sorprendente de la enfermedad y la mayor frecuencia con que aparece en Japón (que afecta a una de cada millón de personas en todo el mundo pero una de cada 100,000 en Japón), significa que el sistema médico japonés es más consciente que la mayoría cuando el síndrome de Werner aparece

En el Hospital Universitario de Chiba, tienen registros de 269 pacientes diagnosticados clínicamente en total, 116 de los cuales aún están vivos. Una de ellas es Sachi Suga, que solo puede moverse en una silla de ruedas. Sus músculos son tan débiles que ya no puede entrar y salir del baño, lo que dificulta mantener la práctica japonesa de ofuro, el ritual de relajarse cada noche en una tina de agua caliente al vapor. Solía cocinar el desayuno regularmente para ella y su esposo, pero ahora no puede estar parada en una estufa por más de un minuto o dos a la vez. Ella recurrió a preparar sopa de miso más rápida la noche anterior, que él come antes de ir a trabajar a las 5.30 am.

Con una pequeña peluca negra, Suga tiene diminutas muñecas tan delicadas como el cristal, y me habla en un susurro ronco. Ella me cuenta sobre el trabajador de asistencia domiciliaria que visita tres veces a la semana para ayudar a envolver sus piernas cubiertas de úlceras en vendas. Ella tiene un terrible dolor de espalda y piernas. «Me dolió mucho, quería que me cortaran las piernas». Sin embargo, en el lado positivo, la mujer de 64 años ha superado la esperanza de vida promedio de alrededor de 55 para las personas con síndrome de Werner.

Solo un puñado de personas con Werner actualmente asisten a Chiba. Recientemente, comenzaron un grupo de apoyo. «Una vez que comenzó nuestra conversación, me olvidé del dolor por completo», dice Suga. Nagashima dice que las reuniones a menudo terminan con la misma pregunta: «¿Por qué tengo esta enfermedad?»

Su madre se disculpó por no haber dado a luz a una persona más fuerte. Pero su padre le dijo que si podía soportar esta enfermedad, era realmente fuerte.

Si tuviera que desentrañar los 23 pares de cromosomas en una de sus células, terminaría con unos dos metros de ADN. Ese ADN se pliega en un espacio de aproximadamente 10,000 de esa distancia, mucho más compacto que incluso el diseño de origami más ajustado. Esta compactación ocurre con la ayuda de proteínas llamadas histonas.

El ADN, y las histonas que lo empaquetan, pueden adquirir marcas químicas. Estos no cambian los genes subyacentes, pero tienen el poder de silenciar o amplificar la actividad de un gen. El lugar donde se colocan las marcas o la forma que toman parece estar influenciado por nuestras experiencias y nuestro entorno, en respuesta a fumar o al estrés, por ejemplo. Algunos parecen tener posibilidades aleatorias, o el resultado de una mutación, como en el cáncer. Los científicos llaman a este paisaje de marcas el epigenoma. Aún no sabemos exactamente por qué nuestras células agregan estas marcas epigenéticas, pero algunas de ellas parecen estar conectadas con el envejecimiento.

Steve Horvath, profesor de genética humana y bioestadística en la Universidad de California en Los Ángeles, ha utilizado un tipo de estos, llamados marcas de metilación, para crear un «reloj epigenético» que, dice, mira más allá de los signos externos del envejecimiento, como las arrugas. o canas, para medir con mayor precisión qué tan biológicamente eres. Las marcas pueden leerse en muestras de sangre, orina, órganos o tejidos de la piel.

El equipo de Horvath analizó las células sanguíneas de 18 personas con síndrome de Werner. Era como si la marca de metilación ocurriera en un avance rápido: las células tenían una edad epigenética notablemente más alta que las de un grupo de control sin Werner.

La pregunta del millón es si estas marcas son huellas de enfermedades y envejecimiento o si las marcas causan enfermedades y envejecimiento, y en última instancia, la muerte.

La información genética de Nagashima y Suga es parte de una base de datos de la Universidad de Chiba. También hay una base de datos de todo el Japón sobre el síndrome de Werner y el Registro Internacional en la Universidad de Washington. Estos registros brindan a los investigadores información sobre cómo funcionan nuestros genes, cómo interactúan con el epigenoma y cómo encaja con el envejecimiento en general.

Los científicos ahora entienden que WRN es clave para saber cómo funciona toda la célula, cómo funciona todo nuestro ADN: leer, copiar, desplegar y reparar. La interrupción de WRN conduce a una inestabilidad generalizada en todo el genoma. «La integridad del ADN está alterada, y se obtienen más mutaciones … más eliminaciones y aberraciones. Esto está en todas las células», dice George Martin. «Las piezas grandes se cortan y se reordenan». Las anomalías no se encuentran solo en el ADN, sino también en las marcas epigenéticas que lo rodean.

La pregunta del millón es si estas marcas son huellas de enfermedades y envejecimiento o si las marcas causan enfermedades y envejecimiento, y en última instancia, la muerte. Y si esto último, ¿podría la edición o eliminación de marcas epigenéticas prevenir o revertir cualquier parte del envejecimiento o la enfermedad relacionada con la edad?

Antes de que podamos responder a eso, el hecho es que sabemos relativamente poco sobre los procesos a través de los cuales se agregan las marcas epigenéticas y por qué. Horvath ve las marcas de metilación como la cara de un reloj, no necesariamente el mecanismo subyacente que hace que funcione. Las tuercas y los pernos pueden estar indicados por pistas como el gen WRN, y otros investigadores han estado vislumbrando más por debajo de la superficie.

En 2006 y 2007, el investigador japonés Shinya Yamanaka publicó dos estudios que encontraron que poner cuatro genes específicos, ahora llamados factores de Yamanaka, en cualquier célula adulta podría rebobinarlos a un estado embrionario anterior, una célula madre, a partir de la cual podría volverse. en cualquier otro tipo de célula. Este método, que le valió el Premio Nobel a Yamanaka, se ha convertido en una fuente principal para los estudios de células madre. Pero lo que hizo esto más interesante fue que restableció completamente la edad epigenética de las células a una etapa prenatal, borrando las marcas epigenéticas.

Los investigadores replicaron los experimentos de Yamanaka en ratones con una enfermedad llamada síndrome de progeria Hutchinson-Gilford, que tiene síntomas similares a los de Werner pero solo afecta a los niños (a veces, a Werner se le llama progeria adulta). Notablemente, los ratones se rejuvenecieron brevemente, pero murieron en un par de días. La reprogramación total de las células también había provocado cáncer y la pérdida de la capacidad de las células para funcionar.

Luego, en 2016, los científicos del Instituto Salk en California diseñaron una forma de rebobinar parcialmente las células de ratones con progeria utilizando una dosis más baja de los factores de Yamanaka durante un período más corto. El envejecimiento prematuro se ralentizó en estos ratones. No solo parecían más sanos y vivos que los ratones con progeria que no habían recibido el tratamiento, sino que también se encontró que sus células tenían menos marcas epigenéticas. Además, vivían un 30 por ciento más que los ratones no tratados. Cuando los investigadores aplicaron este mismo tratamiento a ratones que envejecen normalmente, sus páncreas y músculos también se rejuvenecen.

Por otra parte, los mismos científicos también están utilizando la tecnología de edición de genes en ratones para agregar o restar otras marcas epigenéticas y ver qué sucede. También intentan modificar las proteínas de la histona para ver si eso puede alterar la actividad de los genes. Algunas de estas técnicas ya han mostrado resultados en la reversión de la diabetes, la enfermedad renal y la distrofia muscular en ratones. El equipo ahora está realizando experimentos similares con roedores para ver si pueden reducir los síntomas de la artritis y la enfermedad de Parkinson.

La gran pregunta sigue siendo: ¿la desaparición de las marcas epigenéticas está relacionada con la reversión del desarrollo celular, y posiblemente el envejecimiento de la célula, o un efecto secundario no relacionado? Los científicos aún intentan comprender cómo los cambios en las marcas epigenéticas se relacionan con el envejecimiento y cómo los factores de Yamanaka pueden revertir las condiciones relacionadas con la edad.

Horvath dice que, desde un punto de vista epigenético, existen claras similitudes en el envejecimiento en muchas regiones del cuerpo. El envejecimiento epigenético en el cerebro es similar al del hígado o el riñón, mostrando patrones similares de marcas de metilación. Cuando lo miras en términos de estas marcas, dice, «el envejecimiento es en realidad bastante sencillo, porque es altamente reproducible en diferentes órganos».

Hay una sensación febril en torno a la idea de reiniciar o reprogramar el reloj epigenético, me dice Horvath. Él ve un enorme potencial en todo eso, pero dice que tiene la sensación de una fiebre del oro. «Todo el mundo tiene una pala en la mano».

Jamie Hackett, biólogo molecular del Laboratorio Europeo de Biología Molecular en Roma, dice que la emoción proviene de la sugerencia de que puedes influir en tus genes. Anteriormente, existía una sensación fatalista de estar estancado con lo que se te da, y no puedes hacer nada al respecto.

La emoción proviene de la sugerencia de que puedes influir en tus genes.

De vuelta en la habitación del hospital de Chiba, Nagashima se quita una de sus zapatillas altas, que ha acolchado con plantillas para que caminar sea más llevadero.

Me cuenta sobre su ex novia. Habían querido casarse. Ella comprendió después de su diagnóstico e incluso se hizo una prueba genética para que pudieran estar seguros de que no transmitirían la enfermedad a sus hijos. Pero cuando sus padres descubrieron su condición, desaprobaron. La relación terminó.

Él tiene una nueva novia ahora. Él quiere convertirla en su compañera de vida, me dice, pero para hacerlo debe reunir el coraje para pedir el permiso de sus padres.

Nagashima se desliza por un calcetín marrón, revelando un vendaje blanco envuelto alrededor de la planta del pie y los tobillos hinchados. Debajo, su piel es cruda, revelando úlceras rojas causadas por su enfermedad. «Itai», dice. Duele. Entonces él sonríe. «Gambatte», dice, soportaré.

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