International Journal of Paleopathology
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Comunicación breve
Sobre el compromiso con la antropología: una evaluación crítica de las anomalías esqueléticas y de desarrollo en el bebé prematuro de Atacama y cuestiones de ética de la investigación forense y bioarqueológica. Respuesta a Bhattacharya et al. . «Whole-genome sequencing of Atacama skeleton shows novel mutations linked with dysplasia» in Genome Research, 2018, 28: 423″“431.
Doi: 10.1101 / gr.223693.117
Siân E. Halcrowa, Krist, Kristina Killgroveb, Gwen Robbins Schugc, Michael Knappa, Damien Hufferd, Bernardo Arriazae, William Jungersf, Jennifer Gunterg
a. Departamento de Anatomía, Facultad Otago de Ciencias Biomédicas, Universidad de Otago, Nueva Zelanda
b Departamento de Antropología, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Estados Unidos
c Departamento de Antropología, Appalachian State University, Estados Unidos
d Departamento de Arqueología y Estudios Clásicos, Universidad de Estocolmo, Suecia
e Instituto de Alta Investigación, Universidad de Tarapacá, Arica, Chile
f Departamento de Ciencias Anatómicas, Escuela de Medicina de Stony Brook, Estados Unidos
g Departamento de Obstetricia y Ginecología, Kaiser San Francisco, Estados Unidos
Recibido el 30 de marzo de 2018; Recibido en forma revisada el 28 de junio de 2018; Aceptado el 28 de junio de 2018
⎠Autor correspondiente en: Departamento de Anatomía, Facultad de Ciencias Biomédicas Universidad de Otago, Great King Street, Dunedin 9054, Nueva Zelanda.
Correo electrónico: sian.halcrow@otago.ac.nz (S.E. Halcrow).
Revista Internacional de Paleopatología 22 (2018) 97-100
1879-9817 / © 2018 Los autores. Publicado por Elsevier Inc. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY (http://creativecommons.org/licenses/BY/4.0/).
normas de osteología del desarrollo, material osteológico fetal comparativo y literatura sobre el síndrome INFORMACIÓN DEL ARTÃCULO
Palabras clave:
Ata
Análisis genómicos
Desarrollo esquelético fetal
Displasia esquelética
Ética de la investigación
Chile
ABSTRACT
Aquí evaluamos el documento reciente de Bhattacharya et al. (2018) «La secuenciación del genoma completo del esqueleto de Atacama muestra nuevas mutaciones relacionadas con la displasia», publicado en Genome Research. En este breve informe, examinamos la hipótesis de que el llamado «esqueleto de Atacama» tiene anomalías esqueléticas indicativas de displasia, critica la validez de las interpretaciones de la enfermedad basadas en análisis genómicos y comenta la ética de la investigación en este feto humano parcialmente momificado. El presente documento actúa como un estudio de caso de la importancia de utilizar un enfoque antropológico para la investigación de ADN en restos humanos. Una evaluación crítica del artículo éticamente controvertido de Bhattacharya et al. destaca cómo la comprensión de los procesos biológicos del esqueleto, incluidos el crecimiento y el desarrollo normal y anormal, los procesos tafonómicos, el contexto ambiental y la atención a los problemas éticos relacionados con los restos humanos, son vitales para las interpretaciones científicas. Con este fin, la estrecha colaboración con paleopatólogos y arqueólogos locales a través de revistas apropiadas revisadas por pares se agregará al rigor de la interpretación científica y eludir las interpretaciones erróneas.
1. Introducción
A juzgar por la gran cantidad de prensa que los esqueletos humanos han recibido en los últimos años, está claro que el análisis esquelético habla a muchas personas, capturando fácilmente la atención del público con su potencial para ayudarnos a comprender las vidas individuales en el pasado. Aunque educar al público sobre los cursos de la vida antigua es un objetivo que compartimos, el bombardeo de los medios a principios de 2018 tras la publicación del artículo de Bhattacharya et al. en Genome Research es un excelente ejemplo de cómo la investigación no es rigurosa, analíticamente sólida, o realizada por investigadores adecuadamente capacitados puede difundir desinformación. Además, estudios como estos que no abordan las consideraciones éticas de los difuntos y sus comunidades descendientes amenazan con deshacer las décadas de trabajo que los antropólogos y otros han puesto para corregir las tendencias colonialistas del pasado.
Cuando se publican estudios esqueléticos humanos que incumplen las convenciones estándar de la ciencia, es imperativo para nosotros demostrar cómo los esfuerzos de colaboración en el análisis y la interpretación de los restos pueden contrarrestar las narrativas científicas incorrectas y problemáticas.
En este breve comentario, usamos el artículo de Bhattacharaya et al. como ejemplo del tipo de investigación problemática de la cual podemos aprender la importancia de tomar una perspectiva holística en la ciencia.
Basándose en técnicas analíticas científicas que utilizan genética pediátrica humana, comenzamos describiendo nuestras preocupaciones con el análisis de la edad de muerte y las «anormalidades» en los restos esqueléticos de Ata y con los fundamentos científicos erróneos para realizar análisis genómicos. Luego llevamos la atención a las preocupaciones éticas esenciales y concluimos con sugerencias sobre cómo participar en una investigación científica rigurosa utilizando restos humanos.
2. Comentario crítico
2.1. Morfología esquelética de Ata
Bhattacharya y sus colegas (2018:1) declaran en su resumen que «el espécimen de Atacama tenía un extraño fenotipo: estatura de 6 pulgadas [c], costillas menores a las esperadas, cráneo alargado y edad ósea acelerada». Sin embargo, la evaluación original del esqueleto nunca se publicó en una revista revisada por pares, encontrar una audiencia pública en Science Magazine (Stone, 2013). En su Nota Suplementaria a su artículo de 2018, Bhattacharya y sus colegas dicen que «las características morfológicas incluyen que la muestra tiene solo 10 costillas, hipoplasia moderada de la parte media de la cara y muestra anormalidades del cráneo». […] Según lo representado por un especialista en huesos humanos pediátricos y trastornos del crecimiento, el espécimen de 6 pulgadas es un humano que probablemente tenía entre 6 y 8 años en el momento de la muerte (edad basada en los estándares de densidad de rayos X de la placa epifisaria). […] El especialista concluyó que el espécimen era un niño humano con una forma aparentemente severa de enanismo y otras anomalías».
Como expertos en anatomía humana y desarrollo esquelético, no encontramos evidencia de ninguna de las anomalías esqueléticas reclamadas por los autores. Sus observaciones de «anomalías» representan un desarrollo esquelético normal en el feto, moldeado craneal desde el parto y posibles efectos tafonómicos post mortem. Específicamente:
1 Bhattacharya y col. afirman que el esqueleto demuestra «osificación epifisaria precoz» (2018:1) y «posiblemente erae de 6-8 años en el momento de la muerte» (2018:6). No proporcionan evidencia en el documento para respaldar esta afirmación. En base a las longitudes óseas largas (diafisarias) publicadas en Gabilondo (2007) de un fémur (20 mm) y clavícula (15 mm), podemos estimar que este bebé murió aproximadamente a las 15 semanas de edad gestacional (Cunningham et al., 2016). Además, si aceptamos que la longitud del talón de la corona de 6 pulgadas informada para la muestra de Ata es precisa, esto también nos permite estimar la edad gestacional a las 15 semanas (Archie et al., 2006); sin embargo, puede haber alguna reducción de longitud del esqueleto por desecación.
2 También se hace referencia oblicua al artículo de Science Magazine (Stone, 2013) en el que Nolan señaló que Ata tenía 6-8 años de edad a su muerte en base a una prueba de densidad de placas epifisarias, una afirmación repetida en Bhattacharya y sus colegas (2018) Nota complementaria. Los métodos reales para llegar a esta conclusión no se especifican, ni se explica la aplicabilidad del método en el tejido disecado. Con base en la Figura 1 de Bhattacharya y sus colegas (2018), no hay evidencia de anormalidades fenotípicas en ninguno de los huesos largos (Baker et al., 2005).
3 Los autores señalan (2018:1) que «después de examinar las imágenes de rayos X, se concluye que Ata tenía solo 10 pares de costillas en lugar de los 12 normales en humanos». Las costillas 11 y 12 pueden no ser observables ya que son costillas más pequeñas, más cortas, «flotantes» que no se articulan anteriormente en el esternón y no son tan robustas. Hay poca información sobre la formación de costillas en el útero, pero Scheuer y Black (2000:238) afirman que «en la undécima y duodécima semanas de la vida intrauterina, cada costilla (a menudo con la excepción de la duodécima)» ha comenzado a formarse, lo que implica que las costillas inferiores se forman más tarde. Todas las costillas que son visibles en la muestra de Ata tienen una morfología normal. Curiosamente, la literatura clínica (por ejemplo, Calder y Offiah, 2015:539) reconoce el potencial de diagnóstico erróneo de displasia esquelética debido a la falta normal de osificación en los fetos de gestación temprana. Este diagnóstico erróneo parece ser el caso en el documento en cuestión.
4 Bhattacharya y col. (2018:1) también argumentan que el bebé tiene un «cráneo alargado». Aunque el cráneo parece ser más largo que ancho, esto se puede explicar mejor en términos de procesos tafonómicos y de nacimiento. Es común que un proceso llamado deformación plástica altere la forma de los restos craneales que han sido enterrados en el suelo, donde el calor y la presión pueden afectar lentamente su forma (McPherson y Kriewall, 1980). Además, un feto de esta edad no tiene las mismas proporciones craneales de un feto a término completo (Calder y Offiah, 2015; Campbell y Newman, 1971). Además, durante el parto, las relaciones entre los huesos del cráneo pueden alterarse a partir de la compresión de los huesos en el cuello uterino en un proceso denominado moldeo. Tal moldeado puede reducir el diámetro del cráneo, lo que resulta en una apariencia alargada; esto ha demostrado ser más severo en los fetos prematuros (McPherson y Kriewall, 1980). Con base en las fotos proporcionadas, los huesos frontales y parietales del bebé de Atacama en verdad muestran un moldeado significativo; los parietales se comprimen, y la parte superior del hueso parietal izquierdo pasa sobre el parietal derecho en la sutura sagital media. La elevación de los huesos parietales a menudo se informa en la literatura obstétrica y pediátrica (McPherson y Kriewall, 1980; Lapeer y Prager, 2001). El «cráneo alargado» de Ata es por lo tanto fenotípicamente normal para un feto prematuro que ha sido entregado.
5 Los autores afirman que han identificado mutaciones conocidas en genes asociados con la displasia craneoectodérmica y Displasia esquelética de Greenberg (Bhattacharya et al., 2018:5), las cuales afirman que pueden haber producido el supuesto fenotipo de Ata: la displasia craneal inferida, la afirmación de que el feto demuestra una «edad ósea acelerada» (2018:1), un «fenotipo de osificación prematura» (2018:6), y «posiblemente era de 6-8 años en el momento de la defunción» (2018:1).
La displasia craneoectodérmica (síndrome de Sensenbrenner) es un síndrome de anomalía múltiple rara con cambios esqueléticos distintivos que incluyen hallazgos craneofaciales (p. ej., Protuberancia de la frente, dolicocefalia) y displasia metafisaria (p. ej., Extremidades cortas, tórax pequeño) (Lin et al., 2013) y La displasia esquelética de Greenberg causa una calcificación punteada del cartílago y un acortamiento asimétrico de los huesos largos (Offiah et al., 2003). Dado que no hay evidencia esquelética de ninguna de estas afecciones en el feto de Atacama, la base de esta conclusión es cuestionable.
Tomados en conjunto, ninguno de los métodos o hallazgos con respecto a la edad esquelética de Ata presentados por Bhattacharya y sus colegas cumple con los estándares aceptados para la estimación de edad utilizando técnicas bioarqueológicas, forenses o pediátricas/obstétricas. Uno de nosotros (WJ) planteó estas preocupaciones hace algunos años, diciendo que «las anomalías genéticas no son evidentes, probablemente porque no las hay» (citado en Stone, 2013).
2.2. Interpretación de datos genómicos
También queremos comentar sobre los resultados genómicos en el documento de Bhattacharya, ya que somos escépticos de que los resultados genómicos respalden anomalías morfológicas que en realidad no están presentes. Aunque admitimos que solo uno de nosotros (MK) es un especialista en genómica humana, tenemos serias dudas sobre la interpretación del análisis genómico. Específicamente:
1 Según los autores (2018:6), las variantes específicas que han identificado están «asociadas con escoliosis (COL1A1, FLNB, COL2A1, PMP22), síndrome de Ehlers-Danlos (COL1A1, FLNB, COL2A1, PMP22) y anomalías musculoesqueléticas (COL2A1, WDR65, ASPM, PMP22, FLNB)». Nos preguntamos por qué los autores han usado variantes de missense en los genes COL1A1 y COL2A1 (rs575285203 y rs768451951) como evidencia de una predisposición a la displasia.
Estos genes proporcionan instrucciones para fabricar colágeno tipo I; la variante específica encontrada en el gen COL1A1 podría posiblemente influir en el desarrollo del síndrome de Ehlers-Danlos, enfermedad de Caffey S.E. Halcrow et al. International Journal of Paleopathology 22 (2018) 97-100 98 (hiperostosis cortical infantil) u osteogénesis imperfecta porque existen variantes en este gen que causan estas enfermedades. Sin embargo, la variante específica que encontraron es de incierto significado en términos de la función que desempeña en cualquiera de estas condiciones de acuerdo con una búsqueda de rs575285203 en el motor de búsqueda NCBI bajo ClinVar. Una búsqueda de ClinVar por rs768451951 no arrojó ningún resultado. Además, incluso si la mutación encontrada en el gen COL1A1 resultó en el síndrome de Ehlers-Danlos, lo más probable es que sea del tipo artrocalasia, que se asocia con la hipermovilidad de las articulaciones y potencialmente alienta el desarrollo de displasia de cadera. Ninguna de estas condiciones se citó en la evidencia osteológica de «anormalidades» que dieron lugar a este análisis. Además, ninguna de estas condiciones-Ehler’s-Danlos, Caffey u Osteogénesis Imperfecta-daría lugar a cambios fenotípicos observables en un feto de esta edad.
2 Las variantes que los autores encontraron en FLNB, KMT2D, TRIP11 y ATR son novedosas, y por lo tanto su papel en el desarrollo de displasias esqueléticas es desconocido. La variante rs2070426 en PCNT no tiene significación clínica demostrada y se clasifica como un «alelo benigno» (de nuevo, según una búsqueda del motor de búsqueda de NCBI bajo ClinVar para rs2070426). Los autores admiten que su especulación de que las variantes serían perjudiciales se basa en un algoritmo de predicción; sin embargo, inmediatamente siguen esa afirmación con una discusión en su artículo sobre cómo otras mutaciones dominantes en estos genes pueden causar trastornos displásicos (Bhattacharya et al., 2018:5). Esta discusión no está claramente relacionada con las variaciones genéticas específicas reportadas para el esqueleto de Atacama. Dado que no hay anomalías esqueléticas y la gran mayoría de las sustituciones de proteínas son neutrales, la presencia de estas mutaciones en el genoma del esqueleto de Atacama puede ser genuina, pero es poco probable que tengan consecuencias fenotípicas, y es posible que sean una coincidencia.
3 Los autores usan un «control negativo», en el cual seleccionaron aleatoriamente a un individuo sudamericano y buscaron mutaciones deletéreas o causantes de enfermedades. Su intención, suponemos, es mostrar que las mutaciones específicas en el feto de Atacama no son normales para la población sudamericana. Como era de esperar, el individuo de control negativo no muestra las mutaciones encontradas en Ata. Este individuo tenía otras mutaciones en los genes que potencialmente podrían predisponerlas a afecciones médicas que incluyen: amnesia; neoplasmas glandulares y epiteliales; desnutrición; trastornos del sueño; enfermedades cardíacas; sordera no sindrómica; diabetes renal; nervio degenerado; y enfermedades neurodegenerativas (Tabla Suplementaria S7). En lugar de reforzar su interpretación de los datos genéticos, este resultado demuestra que es posible encontrar un número similar de variantes identificadas en el feto de Atacama en cualquier ser humano y que éstas pueden estar asociadas con una variedad de trastornos que nunca se expresarán en el fenotipo. Dado que no hay evidencia de displasia esquelética, los datos genómicos no proporcionan resultados concluyentes que justifiquen el análisis destructivo.
4 Bhattacharya y sus colegas (2018:6) escriben que «aunque solo podemos especular sobre la causa de mutaciones múltiples en el genoma de Ata, el espécimen se encontró en La Noria, una de las ciudades mineras abandonadas de nitrato del desierto de Atacama, lo que sugiere un posible papel de la exposición prenatal al nitrato que causa daño en el ADN (Andreassi et al., 2001»). No conocemos la fecha del espécimen y por lo tanto no podemos especular si el argumento de los autores de que la exposición a toxinas de minas de nitrato fue la causa raíz de la mutación genética. Además, esta afirmación no fue probada por este análisis.
Los autores sacan las siguientes conclusiones principales (2018:6): «Tomados en conjunto, es completamente plausible que la combinación casual de múltiples mutaciones conocidas y SNV nuevos identificados aquí pueda explicar la baja estatura de Ata, el conteo inadecuado de costillas, las características craneales anormales y la percepción edad ósea avanzada. Dado el tamaño de la muestra y la gravedad de las mutaciones descritas anteriormente, parece probable que el espécimen fue un parto prematuro». En nuestra opinión, es muy probable que sea una coincidencia que los autores encontraron que este individuo tenía algunas mutaciones en los genes que están asociados con una predisposición hacia la displasia porque: 1) el ímpetu para su análisis se basó en una interpretación errónea de la morfología del esqueleto; 2) las variantes específicas que descubrieron no tienen un efecto funcional conocido sobre la morfología del esqueleto a esta edad; y 3) otras variantes que encontraron son novedosas con significado desconocido.
3. Legislación arqueológica y ética de la investigación
La antigüedad de este bebé prematuro sigue sin estar clara. Bhattacharya y sus colegas (2018:2) escriben que «tomado en conjunto con los resultados del daño del ADN arriba, esto indica que el ADN Ata estaba relativamente libre de daños y contaminantes en el ADN. Además, el tamaño promedio del fragmento de ADN para Ata es ~ 300 pb el cual, basado en un modelo de decaimiento de ADN (Allentoft et al., 2012), es consistente con una muestra más joven de 500 años». En otro lugar, uno de los investigadores, Garry Nolan, sugirió que Ata tenía solo algunas décadas de antigüedad (Stone, 2013). El estudio científico de este ser humano está, por lo tanto, sujeto a la ética arqueológica o forense.
Además, el contexto en el que se encontró no está claro, aparte de los informes que se descubrió en una tumba al lado de una iglesia en el pueblo abandonado de La Noria en el desierto de Atacama en el norte de Chile (Dorador y Harrod, 2018). Dorador y Harrod (2018) explican acertadamente los problemas legales y éticos con respecto al análisis de este feto humano relativamente reciente de Chile. Señalan que, «como muchos otros países, los restos humanos y los objetos históricos están protegidos por la ley en Chile, incluida la niña de La Noria. Esta protección proviene de la legislación aprobada en 1970 (N° 17288) que protege los Monumentos Nacionales». Además, Dorador y Harrod (2018) explican que «el ADN utilizado para la secuenciación del genoma provino del muestreo destructivo de algunos de los huesos de la niña». Como tal, su cuerpo fue dañado, ilegalmente según el Artículo N° 38 de la ley. Además, este reglamento establece que cualquier estudio realizado por grupos de investigación extranjeros que utilicen materiales chilenos cubiertos por esta ley debe incluir investigadores chilenos; no se incluyen autores chilenos en el artículo (Ley N° 17288: Artículos 22 y 23)».
Independientemente del período de tiempo, la investigación y publicación de datos de este espécimen no sigue los estándares éticos actuales en antropología (por ejemplo, Kintigh, 1996, COPE, 1997, AAPA, 2003, Turner, 2004, Bardill et al., 2018). No hay consentimientos éticos humanos ni permisos arqueológicos citados por Bhattacharya y sus colegas, a pesar de que uno o ambos son necesarios. Además, este feto humano momificado fue vendido al actual «propietario», que también es ilegal según la Ley chilena núm. 17288. Este aspecto de su historia de propiedad por sí mismo coloca a Ata dentro de un comercio global y complejo en numerosas categorías de restos humanos, llevado a cabo tanto en línea como fuera de línea (Huffer y Chappell, 2014; Huffer y Graham, 2017). Por lo tanto, con el comercio de estos restos humanos en el «mercado rojo» se producen cuestiones éticas humanas adicionales (sensu Carney, 2011). Genome Research actualmente no requiere una declaración ética de investigación con la presentación de manuscritos de investigación, de acuerdo con el editor de la revista (Zimmer, 2018). Sin embargo, no está claro si una declaración de ética requerida habría señalado los problemas con el documento de Bhattacharya antes de la publicación.
Finalmente, hay una pregunta ética sobre si los fines justifican los medios; es decir, si un estudio llevado a cabo sin consideraciones éticas o legales apropiadas abordaron sustancialmente una importante pregunta de investigación antropológica, médica o genómica. Hemos demostrado que no hay nada que sugiera que Ata tenga anomalías esqueléticas. Sobre la base de anomalías fenotípicas percibidas incorrectamente y una estimación incorrecta de la edad de muerte, Nolan y sus colegas realizaron un análisis de ADN en 2013 y, como era de esperar, confirmaron que la momia era humana.
Aunque esta prueba no fue estrictamente necesaria, una vez que se confirmó su humanidad, el análisis debería haberse detenido y su cuerpo debería haber sido repatriado a Chile. Si estos investigadores hubieran participado, desde el principio, en un antropólogo biológico que se especializa en restos humanos, estamos seguros de que se habrían planteado inquietudes éticas con respecto a los parientes potencialmente vivos de Ata (Dorador y Harrod, 2018) y la extracción ilegal de la momia de Chile. Por lo tanto, no podemos concluir que los fines justifiquen los medios. Al final, incluso el S.E. Halcrow et al. International Journal of Paleopathology 22 (2018) 97-100 99 variaciones genéticas novedosas descubiertas en el genoma de Ata son de significado incierto.
4. Conclusión
La estrecha colaboración con arqueólogos y/o paleopatólogos es una parte vital de la investigación científica informada sobre restos humanos del pasado. Una comprensión matizada de los procesos biológicos esqueléticos y el contexto ambiental es esencial para la interpretación científica precisa y para actuar como un control sobre la ética y la legalidad de dicha investigación.
Desafortunadamente, no hubo razones científicas para llevar a cabo análisis genómicos de Ata porque el esqueleto es normal, las mutaciones genéticas identificadas son posiblemente una coincidencia, y ninguna de ellas se sabe que estén fuertemente asociadas con las displasias esqueléticas que afectarían el fenotipo a esta temprana edad. Advertimos a los investigadores de ADN sobre cómo involucrarse en casos que carecen de contexto y legalidad claros, o donde los restos han residido en colecciones privadas. En el caso de Ata, las pruebas científicas costosas y lentas que utilizan técnicas de genoma completo fueron innecesarias y poco éticas.
Legislación
Ley del Gobierno de Chile N° 17.288 de Monumentos Nacionales. 1925 (1970). https://www.leychile.cl/Navegar?idNorma=28892
Notas
Dos de nosotros (SH y KK) contactamos al editor de Genome Research para preguntar sobre la presentación de una respuesta al artículo y la investigación en cuestión.
A ambos nos dijeron que Genome Research no publica cartas al editor, solo trabajos de investigación originales, a pesar de la declaración de respuesta posterior de los autores principales Nolan y Butte (2018) en la que intentan justificar la ética de sus análisis. Para que el proceso científico avance, es esencial tener un debate abierto a través de revistas revisadas por pares.
Reconocimiento
Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de financiamiento en los sectores público, comercial o sin fines de lucro.
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